«Ощущение было такое, что омикрон был где-то спрятан»

У омикрон-штамма начали обнаруживаться «родственники» — новые разновидности одного и того же варианта коронавируса. Как эволюционирует вирус и чего ждать от него дальше — объясняет молекулярный генетик из Солт-Лейк-Сити (США) Дмитрий Прусс.

— У омикрон-варианта коронавируса начали появляться новые разновидности. Что это значит, что стало известно об этом штамме за последние дни?

— Когда омикрон впервые был отмечен в южноафриканских образцах, известно было, что он на 32 мутации в S-белке, а всего примерно на 50 мутаций отличается от всех остальных штаммов. То есть было видно, что он настолько удален от остальных вариантов, что на «родословном древе» коронавируса это выглядит как очень-очень длинная ветвь, уходящая почти из самого корня. Ощущение было такое, что он был где-то спрятан, что никаких предков у него не было, а просто сразу, как по мановению волшебной палочки, возник такой высокомутирующий штамм.

— И начали искать «предка»?

— Никто специально его не искал. Просто биоинформатик, специалист из австралийской лаборатории, пришел с вопросом: вот тут, дескать, человек приехал из Южной Африки, у него наблюдается какой-то странный вирус, какой — автоматически не определяется, а вручную я вижу, что многие мутации совпадают с мутациями омикрона. Стали смотреть — нашли еще один подобный вирус из ЮАР, из провинции Гаутенг. Через несколько дней нашли еще пять штук в Канаде.

— То есть это вновь возникший откуда-то вариант омикрона нашли всего у семерых пациентов?

— Всего у семерых. У всех вирусы близки друг к другу и относятся к одной ветви на «родословном древе» омикрона.

Получалось, что вирус, который мы знаем как омикрон, из неизвестного источника вырвался на свободу дважды.

Нам известно два варианта омикрона — ВА.1 и ВА.2, как их назвали по международной классификации.

Резервуар, в котором развивался омикрон и из которого он вышел, нам по-прежнему неизвестен. Но теперь мы знаем, что из этого резервуара была утечка вирусного материала дважды. Первый раз это, как мы теперь понимаем, произошло на пару месяцев раньше, чем был найден омикрон, названный ВА.1. Между ВА.1 и ВА.2 более 20 различий в геномах. Зная, с какой скоростью обычно мутируют вирусы, можно полагать, что уж никак не меньше двух месяцев прошло с тех пор, как эти две ветви вирусов разделились. Из этого можно сделать вывод, что ВА.2 не обладает большим инфекционным потенциалом. Если он раньше вырвался и на два-три месяца дольше крутится в человечестве, а мы до сих пор знаем о считаных единицах заболевших с этим вариантом, значит, изначально омикрон опасен не был. Реально опасным он стал после того, как разошелся путями с «братишкой».

— Я правильно поняла, что ВА.1 моложе, чем ВА.2, найденный позже? И ВА.1 сильнее и заразнее?

— Именно так, и с точки зрения биологии это понятно. Мы видим, что варианта ВА.1 очень много, это весь «стандартный» омикрон, число инфицированных растет на десятки процентов каждый день. Всего в международной базе GISAID сейчас 6 миллионов вирусов, из них омикронов — 4672. А случаев ВА.2 — всего семь. И уже несколько дней — ни одного нового. Получается, что у ВА.2 была фора, он вышел из своего изначального резервуара раньше, чем ВА.1, но так и не смог сильно размножиться. А значит, изначально у омикрона ВА.2 не было потенциала так угрожающе размножаться, он появился у ВА.1, «главного» омикрона. Произошло это, скорее всего, не позднее октября. Более молодому вирусу нужно было время, чтобы дополнительно смутировать, чтобы приобрести дополнительные изменения, чтобы начать так быстро размножаться, лучше убегать от антител.

— Значит ли это, что омикрон и дальше будет так эволюционировать? Если появится ВА.3, он будет еще сильнее и заразнее?

— Что касается эволюции — по идее, да, если только у омикрона есть такая способность. Дельта, например, с нами почти год, сколько миллионов пациентов она заразила, сколько возможностей у нее было претерпеть изменения, но ничего революционного с нею не произошло. По большому счету, это все та же дельта. То есть обсуждаются варианты на 5–10 процентов более инфекционные, но ничего более революционного дельта пока не смогла изобрести. Что касается наименования BA.3, то оно уже использовано, но досталось одной маленькой и, видимо, тоже сравнительно менее опасной группе «полусхожих» с обычным омикроном вирусов, разбросанных от провинции Мпумаланга в ЮАР до Лондона.

Применительно к омикрону сейчас действительно обсуждается вопрос, не приобретает ли он дополнительные опасные мутации в ходе развития? И у него действительно уже есть пара мутаций в S-белке, разошедшихся по всему миру. В 346-й позиции у него есть интересная мутация, которая раньше была в варианте мю. Сейчас многие ломают копья, может ли она помочь омикрону стать еще опаснее.

Но мы находимся на очень раннем этапе его изучения, поэтому ответа нет. Пока на каждую мутацию в омикроне мы смотрим, пытаясь угадать, не будет ли она опасной.

— А какие еще мутации есть в омикроне?

— Некоторые из них совсем не уникальны в сравнении с другими вариантами коронавируса. То есть такие мутации у коронавируса уже были раньше, в других вариантах. Это какие-то изменения в генах, которые оказывались полезными для самого вируса, поэтому он «изобретал велосипед» несколько раз. Допустим, две из мутаций в S-белке омикрона очень хорошо известны в альфе, это достаточно хорошо изученная мутация в 501-й позиции, она помогает вирусу лучше связываться с клеткой хозяина — узнавать ее и прилипать к ней. Или есть мутация, связанная с потерей двух аминокислот в 69-й и 70-й позициях, она помогает лучше уходить от иммунного ответа. Таких много, но далеко не все. Только про 10–15 из 50, наверное, мутаций нам хорошо известно, за что они отвечают.

— Вы сказали, что в международной базе GISAID сейчас около пяти тысяч геномов омикрона. Получается, образцы взяты у сравнительно небольшого числа пациентов?

— Ну, во-первых, омикроны только начали размножаться. Во-вторых, не все страны умеют секвенировать.

— В России, насколько я знаю, нашли два случая, хотя наша страна эту базу пополняет очень слабо.

— Россия пополняет эту базу достаточно нерегулярно, хотя исторически примерно половина геномов, прочитанных в России, попадала в международные базы.

Сейчас что творится — непонятно: Россия уже несколько недель вообще никаких геномов в международную базу не поставляет. С конца ноября никто за пределами Роспотребнадзора не имеет понятия об истинном разнообразии вирусов в стране.

Только Институт Гамалеи выдал два образца омикрона, взятые у приехавших из ЮАР, об остальном — молчок. Хотя, может быть, в России и не было других случаев заражения омикроном.

— Иначе говоря, образцов пока относительно немного. Если страны с такой высокой заболеваемостью, как в России, не пополняют базу, если не везде умеют прочесть геном, то как вообще в мире отслеживается распространение омикрона?

— Многие страны наблюдают за развитием ситуации не по геномным тестам, а по тесту ПЦР.

— Это как? Разве тест не показывает просто, есть вирус или нет вируса?

— Обычный тест ПЦР — это, на самом деле, три теста в одном. Три анализа на три участка генома вируса. Участки эти выбрали давно, еще в самом начале пандемии, из теоретических соображений, предсказав, в каких участках вирус наверняка не будет меняться. Если этот участок не меняется, то его можно надежно определять и в будущем. По неудачному совпадению один из участков выбрали в S-белке. А S-белок, как мы теперь знаем, меняется очень сильно под давлением иммунитета. Поэтому в зависимости от того, какой штамм вируса человека заразил, иногда он дает сигнал в S-белке, а иногда — нет.

То есть обычно тест ПЦР должен дать три сигнала: два — за пределами S-гена, третий — в S-гене. В исходном уханьском вирусе, конечно, все три сигнала были положительными. Когда появилась альфа, известная как «британский» вариант, оказалось, что изменен S-ген как раз в том месте, где должен быть получен сигнал. И этот элемент теста перестал работать. Оставалось два сигнала. Британцы сразу начали это использовать, чтобы определить, как размножался тогда еще новый штамм альфа. По мере его распространения по Великобритании доля ПЦР-тестов, в которых было два сигнала вместо трех, увеличивалась и дошла до 100%.

Потом пришел штамм дельта — у него все три сигнала на месте. Это значит, что тем местом в S-гене, которое измеряется в ПЦР-тесте, он незначимо отличается от исходного уханьского штамма.

И те же британские специалисты начали следить за тем, как вдруг по всей стране «зажигается» третий сигнал.

Только что было два сигнала, через неделю — несколько процентов с тремя, потом больше и больше. Так они в реальном времени могли отслеживать распространение дельты по Великобритании. Обратите внимание: отслеживать, не делая ничего нового по сравнению с тем, что делали раньше. Это были обычные ПЦР-тесты. Просто вместо результата на уровне «да — нет» они смотрели более детально: сколько именно компонентов вошло в положительный сигнал. Если два из трех, а сигнала от S-гена нет, то вывод один, если три — другой вывод.

— Омикрон тоже можно так отслеживать?

— Именно к омикрону то, что я говорю, имеет прямое отношение.

У омикрона ВА.1 сигнал от S-гена потерян, а у его ближайшего родственника ВА.2 — не потерян. И это мешает нам понять, насколько хорошо он в действительности мог распространиться.

В большинстве стран, где активно секвенируют геномы коронавируса, уже недели три как уяснили: если сигнал в S-гене потерян, то это может быть омикрон ВА.1, надо его скорее хватать и смотреть, что там на самом деле. В таких странах случаи заражения омикроном больше не ускользают от внимания исследователей. Но к ВА.2 такого подхода нет, потому что по ПЦР-тестам он ничем не отличается от дельты.

— Получается, более «старый» и слабый ВА.2 просто хуже изучен. Может быть, его не семь случаев, а больше, просто пока их не выловили?

— Да, такое может быть, просто потому, что по ПЦР нет признака того, что на образец надо посмотреть внимательнее. Но все-таки он, скорее всего, малоопасный. Конечно, его наверняка недоучли. И наверняка его больше, чем замечено. Но учитывая разницу в числе случаев, а особенно фору в пару месяцев, все равно ВА.2 существенно меньше, чем ВА.1.

— У всех ли мутаций, которым подвергается вирус, есть какая-то функциональная нагрузка?

— Далеко не у всех. Образование мутаций — дело случая, есть много мутаций случайных. И часто в коронавирусах возникают мутации, которые значение имеют, но только внутри конкретного человека. Например, заразившись коронавирусом, мы начинаем вырабатывать не только антитела к нему, но и Т-клеточный ответ. В отличие от полезных антител, которые вырабатываются на S-белок, T-клеточный ответ идет на все части всех белков вируса. И он в очень большой степени определяется генетически обусловленной иммунологической индивидуальностью человека.

Антитела у всех примерно похожие, не совсем одинаковые, но сделанные по схожим «рецептам». А Т-клеточный ответ у каждого человека свой. Связано это с тем, что от природы у нас у всех индивидуальные формы комплекса тканевой несовместимости, а они принимают участие в формировании иммунного ответа. Поэтому даже у близких родственников Т-клеточный ответ проходит по-разному.

Если бы антитела были у всех одинаковые, вирусу легко было бы придумать какой-то способ уменьшить эффективность антител: он изменит какой-нибудь небольшой элемент в своем белке-антигене — и сразу мы все окажемся безоружны.

Но обезоружить человека в плане Т-клеточного ответа невозможно, потому что практически невозможно найти двух разных людей с одинаковым ответом.

— То есть вирус не может эволюционировать так, чтобы нейтрализовать Т-клеточный иммунитет?

— Любой из коронавирусов, размножаясь внутри человека, может приобрести мутацию, которая поможет ему спастись от Т-клеточного ответа именно в этом человеке. Вот тут такая мутация будет вирусу очень полезна, вирус ее отлично выработает, она закрепится внутри. Но как только вирус отправится заражать людей дальше, она окажется бесполезной.

— Значит ли это, что существующие эффективные вакцины будут защищать людей от нового штамма как минимум на уровне Т-клеточного иммунитета?

— Конечно. Вакцины в принципе действуют и на уровне антител, и на уровне Т-клеточного ответа. И если на уровне антител их эффективность понесла урон после прихода омикрона, то на уровне Т-клеточного ответа ничего не изменилось.

— И все-таки между «антительным» иммунитетом и Т-клеточным разница есть: первый отбивает врага «на дальних подступах».

— Да, разница касается того, когда играют роль антитела, а когда — Т-клетки.

Антитела, если их достаточное количество, начинают работать еще до того, как вирус начал размножаться, уже в момент его попадания в организм.

Они могут нейтрализовать вирус, не дать ему проникнуть вообще ни в одну живую клетку. А Т-клетки работают на более позднем этапе.

— Чтобы начали работать Т-клетки, надо уже заболеть?

— Может быть, еще не заболеть с симптомами, для появления симптомов вируса еще может быть недостаточно. Но он уже должен быть внутри клеток и уже запустить все свои процессы размножения. Только на этом этапе Т-клетки вступают в бой.

Есть публикации о том, что у некоторых людей Т-клеточные реакции возникают на такие белки вируса, которые берутся за работу первыми, сразу, как только вирус попадает в клетки. То есть, если Т-клетки бьют именно по самым ранним, самым первым компонентам вирусной системы, то вообще никаких симптомов у пациента не возникает. У него и ПЦР-тест не становится положительным. У таких людей даже невозможно определить, что вирус проник в их тело. Или положительный ПЦР-тест иногда в таких случаях возникает, но за сутки становится снова отрицательным.

— Будет ли человек, у которого так сработал Т-клеточный иммунитет, заразен для других?

— Нет, не будет. Вирус еще не успел собрать достаточное количество вирусных частиц. Он только-только начал запускать свою «фабрику» внутри клеток, но самые первые его «бойцы» уже спровоцировали Т-клеточную реакцию — и все, вирус убит.

— Я правильно понимаю, что если привитый человек все-таки заболел, но в легкой форме, это означает, что вирус пробил оборону антител, но с ним справились Т-клетки, просто они позже спохватились?

— Может быть и так. Известны многие случаи, когда ковид кончается, не выходя из легкой формы, несмотря на отсутствие у пациента достаточных уровней нейтрализующих антител. В некоторых из этих случаев показано, что действительно роль сыграл Т-клеточный ответ. Сейчас появились публикации о том, что Т-клеточный ответ, простимулированный вакцинами, может хорошо помогать против омикрона. Потому что к антителам омикрон уже неплохо приспособился, а к Т-клеточному ответу он приспособиться не может.

Но чаще у вакцинированных людей новая встреча с вирусом вызывает новый этап размножения и усовершенствования B-клеток, которые начинают производить новые антитела — более сильные и специфичные, в больших количествах. То есть до этого уровень антител не позволял эффективно остановить инфекцию, но в ходе инфицирования антитела усовершенствовались и достигли цели.

Люди часто не принимают во внимание, что спектр антител не стоит на месте. Каждый раз, просыпаясь, B-клетки памяти дают новый спектр изменений в антителах. Каждый раз идет отбор, и лучшие из B-клеток получают команду размножаться.

— Какие вакцины лучше провоцируют Т-клеточный ответ? Я спрашиваю не о конкретных названиях, а о разновидности, платформе.

— В принципе, для того чтобы хорошо провоцировался Т-клеточный ответ, лучше, чтобы антигены вируса производились внутри клетки. Поэтому вакцина нужна такая, которая занимается производством вируса в организме. Это, в первую очередь, мРНК-вакцины, как Pfizer и Moderna, и векторные — как «Спутник» и AstraZeneca. Белковые вакцины, как американская Novavax, конечно, стимулируют иммунные ответы, но они не созданы для проникновения именно внутрь клеток.

— Связана ли низкая эффективность цельновирионных вакцин, как российская «КовиВак», с тем, что они хуже и позже вызывают Т-клеточный ответ, потому что вирус в них «убит»?

— Да, то же самое можно сказать и о китайской цельновирионной вакцине CoronaVac, и об индийской. Поскольку вирусы инактивированы, они не могут самостоятельно проникать внутрь клетки, поэтому у них меньше потенциал создания Т-клеточного ответа.

— Врачи говорят, что противовирусные препараты, например всеми высмеянный арбидол, эффективны только при появлении самых-самых первых симптомов болезни, позже их принимать нет смысла, отсюда их репутация «фуфломицинов». Связано ли это с особенностями Т-клеточного иммунитета, о которых вы говорите?

— Нет, это связано с еще одной петлей иммунитета. Иммунитет — вещь очень сложная, я бы сравнил его работу в организме с системой силовых министерств в стране. Есть ведомства, охраняющие безопасность державы, в каждом — куча своих департаментов. Кто-то действует совместно друг с другом, кто-то — против друг друга, кто-то помогает, кто-то ставит другому палки в колеса. Все они как-то взаимодействуют, каждая организация хочет контролировать другую. Вот так примерно выглядит иммунная система.

Когда мы говорим о препаратах типа арбидола, то речь идет о еще одной составляющей иммунного ответа, это не антитела и не Т-клетки. Это система врожденного иммунитета, из которой людям, наверное, на слух лучше всего известен интерферон. На самом деле, в ней компонентов много, есть интерферонные, есть свои клеточные, есть макрофаги и другие. Эта система активнее задействована у детей, потому что дети часто болеют инфекционными болезнями, и оказывается, что у них еще нет специфического иммунитета, поэтому организм начинает действовать «вообще». Он как бы говорит: ой, что-то происходит не то, наверное, закрался враг. Определяет примерно класс врага — например, вирус, содержащий РНК.

Ага, говорит организм, тут РНК быть не должно, наверное, какая-то инфекция, какая — не знаю, но давайте-ка бить направо и налево.

— Можно ли систему врожденного иммунитета «запустить» при ковиде с помощью противовирусных лекарств?

— Лекарственные препараты могут простимулировать такой ответ, но делают ли они это на практике, насколько эффективно, в какой степени стимуляция врожденного иммунитета помогает — это сказать заранее трудно, потому что система, как я уже сказал, очень сложная. С этим связаны надежды, которые возлагают врачи на препараты типа арбидола: будто бы эти лекарства «дернут за рычаги», связанные с интерфероном. Их разрабатывали вообще-то для другой группы вирусов, для гриппа, но механизмы тут в принципе общие.

Другое дело, насколько действительно «дергают за рычаг» конкретные лекарства, этого пока никто не доказал. Как и эффективность этих лекарств при ковиде. Проверяется такое в ходе клинических испытаний, а испытать лекарства, которые должны действовать на очень ранних этапах, не так-то просто. Как найти достаточную группу больных для эксперимента, дать кому-то лекарство, кому-то — плацебо? Как правило, о болезни люди узнают, когда ей уже не день и не два.

— С приходом дельты стали фиксироваться очень тяжелые формы ковида у детей, которые до того не заболевали. Означает ли это, что вирус эволюционирует еще и так, чтобы уходить от врожденного иммунитета?

— У коронавируса есть несколько систем противодействия врожденному иммунитету, но они слабее изучены. Никто не сомневается, что в ходе эволюции он может улучшить эти способности, но насколько сильно это ему уже удалось — об этом приходится только гадать.